毕国春医生的科普号

儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）肺炎支原体肺炎（mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP）是我国5岁及以上儿童最主要的社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)。如何早期发现重症和危重症病例、合理救治、避免死亡和后遗症的发生是MPP诊治的核心和关键问题。为此，国家卫生健康委员会委托国家儿童医学中心（首都医科大学附属北京儿童医院）牵头撰写儿童MPP诊疗指南。国家儿童医学中心组织了国家呼吸病临床研究中心、全国儿科呼吸、重症、血液、影像、检验、药学等多学科专家，参照现有国内外证据和经验制定了本诊疗指南，以期指导和规范儿科医师对MPP的诊治，减少抗微生物药物的不合理使用，减少后遗症、降低病死率、减轻医疗负担等。本指南为总体指导性原则，各地各级医院在临床实践中应结合具体情况运用。一、定义肺炎支原体肺炎（MPP）：指肺炎支原体（mycoplasmapneumoniae,MP）感染引起的肺部炎症，可以累及支气管、细支气管、肺泡和肺间质。难治性肺炎支原体肺炎（refractorymycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP）：指MPP患儿使用大环内酯类抗菌药物正规治疗7d及以上，仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重、出现肺外并发症者。大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎（macrolide-unresponsiveMPP，MUMPP）：指MPP患儿经过大环内酯类抗菌药物正规治疗72h，仍持续发热，临床征象及肺部影像学无改善或呈进一步加重的MPP。原因与MP耐药、异常免疫炎症反应以及混合感染等有关。临床及时识别MUMPP更有利于早期有效的治疗，减少重症和后遗症的发生。重症肺炎支原体肺炎（severeMPP,SMPP）：指MPP病情严重，符合重症CAP判定标准，详见临床分型。危重症肺炎支原体肺炎：指患儿病情迅速进展、出现呼吸衰竭或危及生命的肺外并发症，需要进行生命支持治疗的少数SMPP。国外文献也将此类MPP称为暴发性肺炎支原体肺炎（fulminantMPP,FMPP）。二、发病机制发病机制尚未完全阐明，目前认为主要机制有两种：MP直接损伤和宿主异常的免疫应答反应。MP侵入呼吸道，利用黏附细胞器附着于细胞表面，通过释放氧自由基、社区获得性呼吸窘迫综合征毒素等机制造成呼吸道上皮的直接损伤；宿主对MP感染的异常免疫应答可通过自身免疫反应、过敏反应、免疫复合物形成等多种途径导致肺和肺外组织的免疫损伤。宿主异常免疫应答在SMPP、FMPP以及肺外并发症的发生中起了重要作用，也造成MPP临床和影像学的多样性。三、病理表现轻症肺炎肺泡腔内有中性粒细胞浸润，重症患者肺泡腔和肺泡壁还伴有淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润，肺泡壁增厚和水肿，后期肺泡壁可发生纤维化，肺泡腔渗出物包括纤维蛋白以及息肉样机化组织。可发生肺泡出血。支气管、细支气管受累表现为上皮细胞坏死和脱落，纤毛破坏，管壁水肿，管壁及黏膜下淋巴细胞和/或巨噬细胞浸润，呈“套袖样”改变，也可有中性粒细胞浸润，管腔内浸润细胞类似肺泡腔，此外含有黏液物质，上皮细胞破坏后被增殖的成纤维细胞替代，后期管腔和管壁存在纤维化，导致气道扭曲和闭塞。四、临床表现MPP多见于5岁及以上儿童，但5岁以下儿童也可发病。以发热、咳嗽为主要临床表现，可伴有头痛、流涕、咽痛、耳痛等。发热以中高热为主，持续高热者预示病情重。咳嗽较为剧烈，可类似百日咳样咳嗽。部分患儿有喘息表现，以婴幼儿多见。肺部早期体征可不明显，随病情进展可出现呼吸音降低和干、湿性啰音。SMPP多发生于病程1周左右，伴有肺内和肺外并发症，若出现塑形性支气管炎（plasticbronchitis,PB）、中等-大量胸腔积液、大面积肺实变和坏死、肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）等时，患儿可出现气促或呼吸困难；发生肺栓塞的患儿还可出现胸痛和咯血；发生肺外并发症时可出现相应脏器损伤的临床表现。肺外并发症可发生于皮肤粘膜、神经系统、血液系统、循环系统等，出现相应各系统受损的表现，常见肺外并发症见第十部分。少数MPP可发展为危重症，常以呼吸困难和呼吸衰竭为突出表现，与急性呼吸窘迫综合征、大气道发生PB、弥漫性细支气管炎以及严重PE等有关。个别病例以严重肺外并发症为主要表现。国内大环内酯类抗菌药物耐药的MP感染较普遍，可能是导致SMPP、MUMPP以及RMPP发生的主要原因之一。五、影像学表现影像学表现是临床判断病情严重程度和评估预后的主要依据之一。MPP早期胸片或胸部CT主要表现为支气管血管周围纹理增粗、增多、支气管壁增厚，可有磨玻璃影、“树芽征”、小叶间隔增厚、网格影等。肺泡炎性改变则依肺泡受累的范围而异，可有磨玻璃样阴影、斑片状、节段乃至大叶性实变，常见肺不张，可伴有肺门影增大，重者可合并胸腔积液。单侧病变较双侧多见，病灶内可伴或不伴支气管充气征，肺实变时呈现中-高密度阴影，实变面积越大、受累肺叶越多则密度越高。多种形态、大小不等和密度不均的病灶可混合出现。可伴有黏液嵌塞征。部分MPP可表现为局限或弥漫性细支气管炎特征，胸部高分辨CT（HRCT）显示为小叶中心结节影、“树芽征”、分支样线条征、细支气管扩张以及马赛克征象，可同时伴有支气管炎症，出现支气管壁增厚和分泌物堵塞。MPP出现肺内并发症时，如PE、坏死性肺炎(necrotizingpneumonia,NP)，可出现相应的影像学改变(见并发症)。六、可弯曲支气管镜下表现可弯曲支气管镜（简称“支气管镜”）下表现与病程以及病情严重程度有关。轻者支气管黏膜充血、水肿，有小结节突起，管腔可有分泌物。部分MUMPP、SMPP以及RMPP患儿支气管腔存在黏液栓塑形，可完全堵塞管腔，黏膜可坏死、脱落或溃疡形成，甚者软骨破坏和裸露，部分病例约在病程2周后出现管腔通气不良、增生、狭窄和闭塞。七、实验室检查（一）病原学和血清学检查1.MP培养：是诊断MP感染的“金标准”，但由于MP培养需要特殊条件且生长缓慢，难于用于临床诊断。2.MP核酸检测：包括MP-DNA或MP-RNA检测，灵敏度和特异性高，适用于MPP的早期诊断。3.MP抗体测定：MP-IgM抗体一般在感染后4-5d出现，可作为早期感染的诊断指标。颗粒凝集法（particleagglutination，PA法）是实验室测定血清MP-IgM抗体的主要方法，单份血清抗体滴度≥1:160可以作为MP近期感染的标准。测定IgM、IgA、IgG等亚类抗体的酶联免疫吸附法、化学发光法对诊断MP感染也有价值，但阳性折点国内尚无统一标准。免疫胶体金法可定性检测MP-IgM抗体，阳性提示MP感染，阴性则不能完全排除MP感染，适合门急诊患儿快速筛查，但也可出现假阳性，因此判定抗体检测结果务必结合临床和影像学特征作综合分析。（二）一般检查外周血白细胞总数一般正常，后期可轻度升高。SMPP患儿多于发热3d后出现中性粒细胞占比、C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH）、D-二聚体、血清铁蛋白以及某些细胞因子不同程度升高，与病情严重程度有关，是过强免疫炎症反应的标志。一些SMPP患儿可有白蛋白降低。SMPP患儿中性粒细胞占比和CRP明显升高也可能与细菌混合感染有关。（三）MP的耐药性检测确定MP耐药的金标准方法是使用固体培养阳性的菌落进行抗菌药物最低抑菌浓度测定，这在临床实践中很难开展。MP对大环内酯类抗菌药物耐药机制主要为23SrRNA基因2063、2064或2617位点等碱基突变，其中2063或2064位点突变可导致高水平耐药，2617位点的碱基突变导致低水平耐药。目前在临床上，通过测定上述位点突变判断耐药与否，但所检测的耐药状况与临床疗效并不完全一致，临床结局可能还与大环内酯类药物的免疫调节作用以及病程自限等因素有关。八、诊断符合以上临床和影像学表现，结合以下任何一项或两项，即可诊断为MPP：（1）单份血清MP抗体滴度≥1:160（PA法）；病程中双份血清MP抗体滴度上升4倍及以上。（2）MP-DNA或RNA阳性。九、鉴别诊断（一）与病毒性肺炎鉴别1.腺病毒（ADV）肺炎多发于6月-2岁儿童，重症患儿中毒症状重，多有喘憋，早期听诊肺内呼吸音减低，主要鉴别依据为流行病学史和病原学检查。但需警惕，腺病毒可以与MP混合感染。2.流感病毒肺炎以流感流行季节多见，多有流感或疑似流感患者接触史，以发热、上呼吸道感染症状起病，随后出现咳嗽加重、呼吸困难和肺部体征，影像学与MPP有时类似。呼吸道标本病原学检查甲型或乙型流感病毒抗原或核酸阳性可确诊。3.新型冠状病毒肺炎流行病学史突出，胸部CT最常见的表现是磨玻璃影、以肺外带为主的多发小斑片影、间质改变，严重者可出现肺实变，主要依据流行病学和病原学检查鉴别。（二）与细菌性肺炎鉴别肺炎链球菌（SP）和金黄色葡萄球菌（SA）等细菌引起的重症肺炎常在病程初期尤其是3d内出现白细胞总数、中性粒细胞占比、CRP、PCT明显升高。细菌性肺炎引起的空洞常发生于病程1周左右，而MPP多在2周以后，鉴别主要依据病原学检查。MP可与细菌混合感染。（三）与肺结核鉴别肺结核病史相对较长，咳嗽相对不重。影像学表现为：原发性肺结核存在纵隔或肺门淋巴结肿大；继发性肺结核常在就诊时即有空洞形成；结核性胸膜炎出现中到大量胸腔积液时，常不伴肺实变。一般根据结核接触史，临床表现和影像学表现不难鉴别，必要时进行PPD试验和γ干扰素释放试验鉴别。十、常见肺内外并发症的早期识别和诊断（一）肺内并发症1.PBPB是引起SMPP和FMPP的重要原因之一，严重程度取决于塑形物的大小和位置，塑形物如发生在大气道，可威胁生命，是FMPP机械通气效果不佳的主要原因之一。PB也是SMPP和FMPP患儿遗留闭塞性支气管炎的重要原因之一。PB更多见于有个人/家族过敏体质者。当MPP患儿出现持续高热、喘息、气促或呼吸困难，查体存在三凹征，皮下气肿，肺部呼吸音减弱或消失，胸部影像学显示整叶高密度肺实变以及肺不张时，需考虑本病，支气管镜检查可确诊。2.PE可独立发生或并存其他部位栓塞，是发生NP的原因之一，也是遗留肺不张和机化性肺炎的重要原因，可伴有支气管腔内血栓。当MPP患儿出现持续发热、胸部影像学提示大叶均匀一致高密度实变或胸膜下楔形实变时，需警惕本病的可能；发生胸痛和/或咯血，D-二聚体≥5mg/L（正常参考范围0-0.55mg/L）有助于诊断，CT肺动脉造影（CTPA）显示肺动脉内充盈缺损，远端血管分支减少或消失不显影、肺楔形病变可确诊。3.胸腔积液积液量多少不等，多为单侧，一般不形成包裹性积液。当出现持续高热、胸痛、呼吸急促时，需考虑本病，进行胸部超声或X线检查可明确诊断。胸水检查白细胞总数轻度升高，以中性粒细胞或淋巴细胞为主，蛋白含量升高、糖含量正常。出现血性胸腔积液时，应警惕PE。4.NP主要表现为持续高热和咳嗽，严重时出现低氧血症及呼吸困难。MPP患儿出现持续高热、整叶均匀一致高密度肺实变，CRP明显升高者，高度提示有发生本病的可能，需动态观察影像学变化，当胸部X线或肺CT在肺实变区域出现无液气平的多发含气囊腔或薄壁空洞可诊断。强化CT可出现低密度坏死区域。空洞多发生于病程2周以后，支气管胸膜瘘及肺大疱等不多见。5.支气管哮喘急性发作MP是诱发哮喘发作的重要原因，尤其是有个人或家族过敏史的患儿。如MP感染过程中出现明显喘息、气促、呼吸困难时，应考虑本病，可根据对支气管舒张剂的治疗反应及支气管舒张试验等依据确诊。6.混合感染混合感染多见于SMPP、RMPP和病程后期，有报道病程10d内细菌检出率约在10%左右。MP可以与ADV、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和流感病毒等混合感染；混合细菌以SP、流感嗜血杆菌、SA为主，混合耐药革兰阴性杆菌感染的报道不多。MP可与肺炎衣原体、嗜肺军团菌混合感染，合并真菌、结核杆菌感染较少见。（二）肺外并发症1.神经系统受累包括脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、吉兰－巴雷综合征、脑梗塞等，以脑炎最为常见，当MPP患儿出现抽搐、意识改变等症状时，应考虑这些疾病。2.循环系统受累包括心脏内血栓、脓毒性休克、心肌炎、心包炎、川崎病、动脉栓塞和静脉血栓形成等，对于SMPP和FMPP患儿，应注意这些并发症。3.血液系统受累包括免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血等，当外周血出现三系或某一系明显减少时，应注意这些并发症。4.皮肤黏膜损害包括荨麻疹、过敏性紫癜、多形红斑、史蒂文斯－约翰逊综合征（stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性坏死性表皮松解症（toxicnecroticepidermolysis，TEN）以及MP诱发的皮疹黏膜炎（mycoplasmapneumoniae-inducedrashandmucositis，MIRM）等。5.其他表现包括肾小球肾炎合并严重循环充血或高血压危象、急性肾损伤、肝功能衰竭、急性胰腺炎、关节炎、横纹肌溶解综合征等。十一、临床分型MPP呈现异质性表现，临床分型有利于及早识别重症和危重症及发生后遗症的高危人群，有利于指导个体化治疗。在发热后5-7天内（绝大多数患儿在此期间病情发展达高峰）、全身性糖皮质激素使用之前进行判断为宜。（一）轻症不符合重症表现者，病程多在7-10d左右，一般预后良好，不遗留后遗症。（二）重症符合下列表现中的任何一项：1.持续高热（39℃以上）≥5天或发热≥7天，体温高峰无下降趋势；2.出现喘息、气促、呼吸困难、胸痛、咯血等之一。这些表现与病变重、合并塑形性支气管炎、哮喘发作、胸腔积液和肺栓塞等有关；3.出现肺外并发症，但未达到危重症标准；4.静息状态下，吸空气时指脉氧饱和度≤0.93。5.影像学表现以下情况之一者：（1）单个肺叶≥2/3受累，存在均匀一致高密度实变或2个及以上肺叶出现高密度实变（无论受累面积大小），可伴有中到大量胸腔积液，也可伴有局限性细支气管炎表现；(2)单肺弥漫性或双侧≥4/5肺叶有细支气管炎表现，可合并支气管炎，并有黏液栓形成导致肺不张。6.临床症状进行性加重，影像学显示病变范围在24-48h进展超过50%；7.CRP、LDH、D-二聚体之一明显升高者。影像学表现为（1）者，需考虑存在黏液栓堵塞和PB；对于CRP、LDH和D-二聚体等明显升高者，也需考虑日后有发展为NP的可能；还应考虑并存PE或混合感染的可能。本型易遗留闭塞性支气管炎，伴有细支气管炎者，可同时遗留闭塞性细支气管炎。影像学表现为（2）的患儿，多有过敏体质，常出现喘息和气促，有混合感染的可能，可迅速发展为呼吸衰竭，是入住ICU以及机械通气疗效不佳的原因之一，易遗留闭塞性细支气管炎。目前临床医生对MP细支气管炎了解相对不足，易误诊和漏诊，需加强认识。（三）危重症指存在呼吸衰竭和（或）危及生命的严重肺外并发症，需行机械通气等生命支持者。十二、重症和危重症的早期预警指标以下指标提示有发展为重症和危重症的风险：（1）治疗后72h持续高热不退；（2）存在感染中毒症状；（3）病情和影像学进展迅速，多肺叶浸润；（4）CRP、LDH、D-二聚体、ALT明显升高，出现的时间越早，病情越重；（5）治疗后低氧血症和呼吸困难难以缓解或进展；（6）存在基础疾病，包括哮喘和原发性免疫缺陷病等疾病；（7）大环内酯类抗菌药物治疗延迟。十三、治疗原则重点是早期识别和治疗SMPP和FMPP。最佳治疗窗口期为发热后5-10d以内，病程14d以后仍持续发热，病情无好转者，常遗留后遗症。鉴于MPP临床表现的异质性，应根据分型制定个体化的治疗方案。轻症患儿除抗MP治疗外，不应常规使用全身性糖皮质激素治疗；重症患儿应采取不同侧重的综合治疗（抗感染、糖皮质激素、支气管镜、抗凝等联合），既要关注混合感染，也要准确识别和治疗过强炎症反应及细胞因子风暴，若不及时控制，将可能增加混合感染和后遗症的发生机率。

概述 肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)是儿童社区获得性肺炎(Community－acquired pneumonia，CAP)的重要病原之一，肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)占住院儿童CAP的10%～40%[1,2]，是儿科医师广泛关注的临床问题。近年来，儿童MPP呈现不少新的特点，有关MPP的诊断、抗菌药物的选择和疗程、激素使用等诸多问题亟须规范。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组和《中华实用儿科临床杂志》组织专家经过充分讨论，对儿童MPP的诊治形成了如下共识，供临床医师参考。 1　病原及发病机制 MP属于柔膜体纲，支原体属，革兰染色阴性，难以用光学显微镜观察，电镜下观察由3层膜结构组成，内外层为蛋白质及多糖，中层为含胆固醇的脂质成分，形态结构不对称，一端细胞膜向外延伸形成黏附细胞器，黏附于呼吸道上皮。MP直径为2～5 μm，是最小的原核致病微生物，缺乏细胞壁，故对作用于细胞壁的抗菌药物固有耐药。 MP感染致病机制复杂，可能与以下因素有关：(1)MP侵入呼吸道后，借滑行运动定位于纤毛之间，通过黏附细胞器上的P1黏附素等黏附于上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬；(2)MP黏附于宿主细胞后其合成的过氧化氢可引起呼吸道上皮细胞的氧化应激反应，并分泌社区获得性肺炎呼吸窘迫综合征(CARDS)毒素等对呼吸道上皮造成损伤；(3)MP感染除引起呼吸系统症状外，同时也能引起其他系统的表现，提示免疫因素包括固有免疫及适应性免疫的多个环节在MP感染的致病中起重要的作用[3]。 2　流行病学 MP是儿童急性呼吸道感染的重要病原体，广泛存在于全球范围，从密切接触的亲属及社区开始流行，容易在幼儿园、学校等人员密集的环境中发生。经飞沫和直接接触传播，潜伏期1～3周，潜伏期内至症状缓解数周均有传染性。每3～7年出现地区周期性流行，流行时间可长达1年，流行年份的发病率可达到非流行年份的数倍[4,5]。MP感染可发生在任何季节，不同地区的流行季节有差异，我国北方地区秋冬季多见[6]，南方地区则是夏秋季节高发[7]。苏州和杭州地区的研究均发现，MP检出率与月平均温度呈正相关，与其他气象因素关系不大[8,9]。MPP好发于学龄期儿童，近年来5岁以下儿童MPP的报道有增多[10]。值得注意的是，MP进入体内不一定均会出现感染症状，有报道采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测无呼吸道感染症状的儿童，发现MP携带率为21.2%[11]。 3　临床表现 3.1　呼吸系统表现 起病可急可缓，以发热和咳嗽为主要表现。中高度发热多见，也可低热或无热。部分患儿发热时伴畏寒、头痛、胸痛、胸闷等症状。病初大多呈阵发性干咳，少数有黏痰，偶有痰中带血丝，咳嗽会逐渐加剧，个别患儿可出现百日咳样痉咳，病程可持续2周甚至更长。多数患儿精神状况良好，多无气促和呼吸困难，而婴幼儿症状相对较重，可出现喘息或呼吸困难。年长儿肺部湿啰音出现相对较晚，可有肺部实变体征。 MPP重症病例可合并胸腔积液和肺不张，也可发生纵隔积气和气胸[12]、坏死性肺炎等[13]。少数患儿表现危重，发展迅速，可出现呼吸窘迫，甚至需要呼吸支持或体外膜肺支持，可导致死亡[14,15]。 3.2　其他系统表现 大约25%的MPP患儿有其他系统表现[16]，包括皮肤、黏膜系统、心血管系统、血液系统、神经系统、消化系统等。常发生在起病2 d至数周，也有一些患儿肺外表现明显而呼吸道症状轻微。有报道，对大环内酯类耐药的MP感染更易有其他系统表现[17]。 皮肤、黏膜损伤常见，皮肤受累的程度不一、表现多样，斑丘疹多见，重者表现为斯-琼综合征(Stevens－Johnson syndrome)[18]；黏膜损伤通常累及口腔、结膜和泌尿道，可表现为水泡、糜烂和溃疡。 心血管系统受累亦较常见，多为心肌损害[19]，也可引起心内膜炎及心包炎、血管炎，可出现胸闷、头晕、心悸、面色苍白、出冷汗等症状。 血液系统以自身免疫性溶血性贫血常见，其他还有血小板减少性紫癜及单核细胞增多症、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血等。 MP感染还可导致肺、脑、脾脏等器官及外周动脉的栓塞。 神经系统可有吉兰-巴雷综合征(Guillain－Barré syndrome)[20]、脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎和梗阻性脑积水等表现。 消化系统受累可引起肝大和肝功能障碍，少数患儿表现为胰腺炎。 其他尚有肾小球肾炎和IgA肾病、中耳炎、突发性耳聋、结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、关节炎及横纹肌溶解等。 3.3　难治性肺炎支原体肺炎临床表现 难治性肺炎支原体肺炎(Refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)尚无明确的定义，目前普遍接受的是指MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为RMPP[21,22]。RMPP年长儿多见，病情较重，发热时间及住院时间长，常表现为持续发热、剧烈咳嗽、呼吸困难等，胸部影像学进行性加重，表现为肺部病灶范围扩大、密度增高、胸腔积液，甚至有坏死性肺炎和肺脓肿[23,24]。RMPP容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。 4　影像学表现 MPP的早期肺部体征往往不明显，因此，临床上如怀疑MPP，应及时行胸部X线检查。单靠胸部X线很难将MPP与其他病原菌肺炎相鉴别，可表现以下4种类型[25,26]：(1)与小叶性肺炎相似的点状或小斑片状浸润影；(2)与病毒性肺炎类似的间质性改变；(3)与细菌性肺炎相似的节段性或大叶性实质浸润影；(4)单纯的肺门淋巴结肿大型。婴幼儿多表现为间质病变或散在斑片状阴影，年长儿则以肺实变及胸腔积液多见。 胸部CT检查较普通胸片可提供更多的诊断信息，同时有助于与肺结核等其他肺部疾病相鉴别，但需要严格掌握CT检查的适应证[22]。MPP的CT影像可表现为结节状或小斑片状影、磨玻璃影、支气管壁增厚、马赛克征、树芽征、支气管充气征、支气管扩张、淋巴结大、胸腔积液等[27,28]。部分MPP可表现为坏死性肺炎[13,29]。 肺实变较间质病变吸收慢，合并混合感染时吸收亦慢。一般在4周时大部分吸收，8周时完全吸收；也有症状消失1年后胸部X线才完全恢复的报道[26]。 5　实验室诊断 5.1　病原学诊断 5.1.1　分离培养 从肺炎患儿咽喉、鼻咽部、胸水或体液中分离出MP是诊断MP感染的可靠标准，但常规培养需10～14 d甚至更长时间，对临床早期诊断的意义不大，常用于回顾性诊断和研究。快速培养敏感性和特异性均不高，价值有限。 5.1.2　血清学诊断 目前诊断MP感染的血清学方法包括特异性试验和非特异性试验，前者常用的有明胶颗粒凝集试验(PA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)等。PA检测的是IgM和IgG的混合抗体，单次MP抗体滴度≥1:160可作为诊断MP近期感染或急性感染的参考。恢复期和急性期MP抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，可确诊为MP感染[22]。ELISA可分别检测IgM、IgG，单次测定MP-IgM阳性对诊断MP的近期感染有价值，恢复期和急性期MP-IgM或IgG抗体滴度呈4倍或4倍以上增高或减低时，同样可确诊为MP感染[30]。冷凝集试验(CA)属于非特异性诊断，MP感染时阳性率仅为50%左右，腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒等感染也可诱导血清冷凝集素的产生，故仅作为MP感染的参考。 MP-IgM抗体尽管是感染以后出现的早期抗体，但一般感染后4～5 d才出现，持续1～3个月甚至更长，婴幼儿由于免疫功能不完善、产生抗体的能力较低，可能出现假阴性或低滴度的抗体，因此评价结果时需要结合患儿的病程及年龄综合考虑。此外还要注意目前市场上各种抗体检测试剂盒生产厂家和检测方法不同，判断的阳性结果值有所差异。 5.1.3　核酸诊断 核酸诊断技术特异性强、敏感、快速，可用于早期诊断[31,32]。目前实验室常用的方法有RT-PCR技术，环介导的等温扩增(LAMP)技术，RNA恒温扩增实时荧光检测(SAT)技术等。RT-PCR可以定性定量分析，LAMP技术需要采用的恒温条件易实现，并能满足基层和现场调查的需要，SAT能反映MP在人体内的生存情况，为疾病分期提供参考。核酸扩增诊断技术不受年龄、产生抗体的能力、病程早晚及用药等因素的影响，在MP感染早期的检出率最高，但要与MP感染后的携带状态区别，有研究显示，MP感染后1个月时其DNA的检出率仍然高达50%，MP-DNA持续携带的中位数时间为7周，个别长达7个月之久[33]。 研究显示核酸和血清学2种方法的联合检测可以提高检出率[34]，因此，建议有条件的单位开展联合检测。 5.2　血氧饱和度测定 低氧血症是肺炎死亡的危险因素，因此在有条件的单位，对MPP患儿应监测动脉血氧饱和度。经皮血氧饱和度测定提供了非侵入性检测动脉血氧饱和度的手段，动脉血气分析则有助于判断呼吸衰竭类型、程度及血液酸碱失衡，可根据病情进行选择。 5.3　其他相关检查 5.3.1　外周血细胞计数 白细胞(WBC)计数多正常，重症患儿的WBC计数可>10×109/L或

药物的发展是医学进展一个重要方面，为疾病的预防、治疗和患者生命质量的提高起了重要作用，但同时它也具有致病性。据估计在美国2%~5%的住院病人是因为药物副作用而入院的，0.3%的院内死亡与药物有关。虽然早在1880年Willian Osler 就发现过量吗啡可导致急性肺水肿，但是直到1972年Rosenow 才首先系统描述了20多种药物和非损害的关系，之后药源性肺病逐渐被重视。但是由于种种原因，目前对其发病机制还知之甚少，需要进一步的深入研究。现在对已知的对肺脏损害的药物大约有200多种，临床医师尤其是呼吸科医师有义务了解这些药物，以便减少患者死亡率和严重并发症。 发病机制 除少数药物外药物性肺损害的发生机制尚不清楚。 药物引起的肺损害的可能的发病机制主要有4种：氧化剂损伤，如慢性呋喃妥因吸收导致；细胞毒性药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接细胞毒损害（氧化剂可能会加重这种损害）；药物引起的细胞内磷脂沉积，如乙胺碘呋酮等；药物性免疫介导损伤，比较明确的有药源性系统性红斑狼疮。 从损伤靶位来分可以分为直接损害肺组织的细胞损害和过敏性或免疫反应引起的非细胞损害或过敏性损害两大类。细胞损害系直接损害肺泡上皮细胞、气管上皮细胞和毛细血管而发生炎症，肺泡因间质炎症、慢性化而进展为肺纤维化，这种损害与药物浓度有关并呈不可逆，常见于抗癌药、免疫抑制剂和干扰素等。而过敏性损害则是免疫细胞激活所致，药物作为半抗原或抗原样物质而发挥作用，表现为Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型过敏反应。 实际上，由于多种背景因素的相互作用使得发生机制更加复杂化。 引起药物性肺炎的常见药物及临床表现 （一） 细胞毒药物 细胞毒药物引起的药源性肺疾病非常复杂，主要因为这种疾病病情较重，致死率高；其次，它的临床症状如发热和影像学改变与肺部感染性等其他疾病表现相似，临床不易鉴别。自从1961年首次报道马利兰引起肺纤维化后，细胞毒药物引起的肺部病变逐渐被重视，成为一个主要的药物副作用，尤其是对博来霉素、甲氨蝶呤和环磷酰胺来说尤为明显。在诊断细胞毒药物引起的肺疾病时应该从药物接触史、肺损伤的组织学证据和除外其他病因引起的肺伤害三个方面考虑。在除外诊断中首先应该考虑到细胞毒药物具有免疫抑制作用，所以患者容易合并各种机会性感染，其次还应该考虑到肺部原发疾病复发的可能。 虽然药源性肺疾病的终末期肺泡上皮细胞组织学病变相似，但是它的发病机制却可以是多种多样的。许多细胞毒药物引起的肺损伤临床表现大致相同，只不过起病缓急不同。在用药后几周或几年后出现体重降低、发热、干咳、呼吸困难，发热为间断性，无寒战；听诊双肺可闻及细小湿性罗音，无杵状指；随后影像学显示弥漫性间质性病变，有时伴有少量胸腔积液。但是这些临床表现均无特异性诊断意义。肺功能主要表现为弥散功能降低，而且可以在临床症状和影响学改变几天或几周之前出现。一些研究证明一句肺功能早期诊断药源性肺损伤，及时停药可以将飞不损害降至最低。 这类药物主要有马利兰、环磷酰胺、博来霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、卡氮芥、长春花碱、甲基苄肼、依托泊苷等。 （二） 抗菌药物 抗菌药物引起肺损害最主要的药物有呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶及其他。 1、呋喃妥因：呋喃妥因的肺部并发症的发生率小于1%，女性发生率高，但不能除外呋喃妥因应用于泌尿系感染的原因。分为急性反应和慢性反应，其中急性反应较多见，为常见的药物性肺损伤，慢性反应相对发生率低。其引起的肺损伤大约71%患者需住院治疗，但是死亡率只有1%，其中慢性反应者多见。 （1）急性反应 约占呋喃妥因副作用的43%，具体机制不明，多于用药后几小时或几天内发生，其中一半以上发生于既往应用呋喃妥因出现过非肺部并发症的患者。临床多表现为发热、呼吸困难，2/3患者出现咳嗽，1/3伴胸痛，严重时出现低氧血症，大部分患者可以闻及湿性罗音。实验室检查：1/3后出现白细胞增多症货嗜酸性粒细胞增多症。X线胸片显示肺泡病变、间质病变或二者兼而有之，多为单侧病变或双侧不对称病变，基底部多见，1/3患者合并胸腔积液，单侧多见。病理示肺组织内成纤维细胞增生，淋巴细胞、浆细胞浸润，有时肺泡内可见细胞脱落物质，嗜酸性粒细胞少见。治疗多采用停药和支持疗法，激素是否有效不能确定。 （2）慢性反应 较急性反应少见，多于用药后6个月至几年内发生，起病隐匿，多为干咳、呼吸困难，发热和嗜酸性粒细胞增多少见。X线胸片示双肺弥漫性间质病变；肺功能为限制性通气障碍；病理学示炎症细胞浸润和纤维化。患者的表现与特发性肺间质纤维化相似，只是有长期呋喃妥因用药史。各家报道对激素疗效不同，一般在停药后观察2-4月，如果无好转家用激素治疗。 另外，也有呋喃妥因引起的SLE病变报道，但是具体机制不明。 2.柳氮磺胺吡啶：主要用于炎症性肠病的治疗，一般于用药后1-8个月发病，共有两种反应：肺浸润阴影伴血嗜酸性粒细胞增高症和BOOP，临床以咳嗽、呼吸困难起病，约一半患者伴有发热。X线胸片包括上叶肺泡浸润影、弥漫性间质病变等各种浸润影，虽然一半患者血液中嗜酸性粒细胞增高，但是肺内无游走性阴影。一般于停药后1周至6个月好转，必要时可以给予激素治疗。另外，值得注意的是炎症性肠病本身也可以并发肺部疾病，包括气道炎症性疾病和各种间质性病变，需要鉴别诊断，不过这些疾病大多数激素治疗也是有效的。 3、其他抗菌药物 抗菌药物应用广泛，但是肺部并发症发生率非常低。一般表现为嗜酸性粒细胞肺炎。多粘菌素和氨基糖苷类药物如果到达一定血液浓度可以诱发呼吸肌无力，一般多发生于药物直接应用于腹膜腔或胸膜腔、肾功能衰竭患者或者在全麻时同时给予肌松剂的患者，此时给予毒扁豆碱病变可以恢复。 （三） 心血管药物 1. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI类药物广泛应用于心血管疾病，主要并发症是干咳，发生率5-20%，一般出现于用药后几周内，具体机制与体内慢反应物质、激肽和P物质的代谢有关，它们一般通过血管紧张素转换酶或相应的其它酶转化降解。虽然病变相对良性，但是因为患者不能耐受，仍然有一半的患者停止治疗。出现此种副作用时一般不再选用ACEI类其他药物，因为患者服用其他ACEI制剂大都也会出现咳嗽。停药后4天内症状可减轻，氯苯氯丁酸和色甘酸钠可以抑制ACEI类药物引起的干咳。 2. 胺碘酮 胺碘酮自1962年开始就应用于心律失常的治疗，其肺部副作用发生率约为4-6%，男性较多见。具体机制不明，可能与细胞内磷脂代谢异常有关。胺碘酮的全身副作用与药物血清浓度有关，但是肺毒性似乎与血清浓度无明显相关关系。患者隐匿起病，至少在用药1个月甚至几年内发病，干咳、呼吸困难，有时伴有低热，约10%患者出现胸痛，无杵状指；初期影像学改变较轻，病变不对称或仅局限于肺上叶，如果继续用药则会引起弥漫性肺泡或间质病变，胸膜受累少见。实验室检查无特殊性，白细胞正常或轻度升高，一般不伴有嗜酸性粒细胞增多，抗核抗体弱阳性或阴性；肺功能显示肺总量和弥散功能下降，但是有时患者心衰也可以引起相同改变，不能依据肺功能诊断；若在用药后出现肺功能和影像学同时改变应该考虑胺碘酮的副作用。患者除了弥漫性肺泡性病变和弥漫性间质病变外，还可以表现为过敏性肺炎、BOOP等其他病变。胺碘酮肺毒性引起的病死率高达10-20%，所以应该引起大家的重视。患者停药以及激素治疗疗效各家报道不一，一般停药后给予激素治疗要2-6个月甚至更长时间才会出现明显的临床好转，部分研究报道如果因为各种原因必须继续应用胺碘酮则联合激素治疗可以抑制肺部病变的进展。但是发生肺毒性以后，不论是否给予激素治疗，均有报道患者死于肺间质纤维化和呼吸衰竭。另有报道接受胺碘酮治疗的患者在术后可能发生ARDS，一般发生在术后18-72小时，可能与吸氧有关，病死率高。 3. β-肾上腺素能受体阻断剂 本类药物广泛应用于临床，但是支气管收缩的副作用严重限制了它的应用。β-肾上腺素能受体分为2种，β1-肾上腺素能受体主要分布在心脏，β2-肾上腺素能受体主要分布在呼吸道。β-肾上腺素能受体阻断剂主要肺部副作用是支气管痉挛，与药物的β-受体选择性和自身拟交感作用有关。支气管痉挛多发生在有基础阻塞性肺疾病患者，但是也有报道正常人和无症状哮喘患者也可发病。目前选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂的应用大大减少了支气管痉挛的发生率。另有个别报道β-肾上腺素能受体还可以诱发间质性肺炎。 4. 他卡尼和氟卡尼 应用他卡尼3周至几个月内可以出现急性间质性肺炎，停药或激素治疗疗效佳；也有氟卡尼引起ARDS和淋巴细胞性间质性肺炎的报道。 （四） 抗炎药物 抗炎药物分类类固醇类和非类固醇类，类固醇类常见肺部并发症是免疫抑制后引起的继发感染，其次是纵膈脂肪过多症，后者常合并出现Cushing面容、水牛背，X线胸片易误诊为纵隔淋巴结肿大和纵膈肿物，胸部CT可以帮助鉴别诊断。非类固醇类药物引起的主要肺损伤是激发哮喘发作、非心源性肺水肿、药物诱导性SLE和嗜酸性粒细胞肺炎等，下面简要介绍一下主要抗炎药物的肺毒性。 1. 阿司匹林 非类固醇抗炎药被广泛应用，其肺毒性发生率非常高。阿司匹林是应用最多的一种抗炎药物，它最大的肺毒性是哮喘，约5%的哮喘患者对阿司匹林敏感，应用时可能会引起致死性支气管痉挛，除此之外鼻炎、鼻息肉患者应用阿司匹林也易引起哮喘发作。具体机制尚不明确，可能与花生四烯酸代谢过程中环氧化酶被抑制，脂氧化酶产物白三烯类物质增多以及前列腺素失衡等因素有关。出哮喘外，患者常并发皮疹、胃肠道疾病等。阿司匹林的肺毒性与药物剂量无相关性，起病可快可慢，有的可以先有结膜刺激征，流涕、脸潮红，随之哮喘发作。另外，曾有报道描述长期用药水杨酸类药物可以引起伪脓毒血症综合征，临床表现为发热、白细胞增多、低血压和多器官功能衰竭，包括ARDS，这种情况多被误诊，高度怀疑时应检测血水杨酸浓度。 2. 金制剂 金制剂主要应用于各种疾病，尤其是风湿性关节炎病变。目前认为弥漫性肺间质纤维化不仅可以是风湿病本身引起，而且也可以是金制剂治疗副作用引起，二者需要鉴别。金制剂引起的肺间质纤维化大都在用药几周后起病，过程隐匿，表现为呼吸困难，伴或不伴发热，少数患者有嗜酸性粒细胞增多，一般不出现胸腔积液。除肺部病变外一般还出现皮炎、外周神经病变和蛋白尿等其他并发症。金制剂引起的肺间质纤维化大部分停药后病情缓解，部分需要激素治疗，但是风湿疾病引起的肺间质纤维化停药后不能缓解，只有给予激素治疗后部分缓解。 3. 青霉胺 青霉胺常见肺部副作用包括药物诱导性SLE、 细支气管炎和肺出血-肾炎综合征。青霉胺是引起药物诱导性SLE的常见药物之一，部分患者还可以出现高效价的抗核抗体。应用青霉胺的患者出现胸腔积液时尤其应该注意并发SLE的情况，如果胸腔积液的糖含量正常，基本可以排除风湿性疾病引起的胸腔积液的可能。青霉胺还可以引起闭塞性细支气管炎，常常被人们所忽视，并且激素治疗疗效差，病死率高。也有报道青霉胺可以引起Goodpasture综合征，常有弥漫性肺泡出血，病死率相当高，若早期发现应用血液透析、血浆置换和免疫抑制剂或许可以降低病死率。 （五） 中药导致的肺部疾病 中药可致多种药源性肺部疾病，其形成机制较为复杂，主要与过敏反应及毒副作用有关。同一种药物在不同的个体可引起不同的肺损害反应，同一临床表现也可由不同药物所致，各类临床表现之间可相互重叠。 呼吸道症状由轻到重主要表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭。可引起呼吸道症状的中药有：青鱼胆、肉桂、两面针等可引起咳嗽；白果、苦杏仁、八角枫、闹羊花、曼陀罗、商陆、五味子、乌头类等可致呼吸困难；六神丸、小活络丸、半夏等中毒表现为声嘶、胸闷，呼吸困难；苍耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；马钱子、钩吻、藜芦、曼陀罗中毒时可影响延髓呼吸中枢引起呼吸困难至呼吸衰竭；五味子、罂粟壳、全蝎可引起呼吸抑制等。苦杏仁、桃仁、白果、亚麻子等含有氰苷，水解后释放氢氰酸，可抑制呼吸中枢兴奋产生止咳平喘效果，过量中毒引起呼吸中枢麻痹可致死。 服用乌龙散引起低热、轻咳、少痰、气促，胸片呈现广泛分布的粟粒状及条索状阴影。停药后症状缓解，肺内病灶吸收。乌龙散主要成分为小白花蛇、苦参、丹参、三七、延胡索、壁虎等。发生机制可能是由于小白花蛇、壁虎等异体动物蛋白刺激宿主免疫系统引起的变态反应。 口服万年青可发生过敏性肺炎；柴胡、甘草、麻黄、地龙、五味子、丹参注射液、复方丹参注射液、茵栀黄注射液、蓖麻子和外敷红花油，均可致哮喘等疾患。十全大补丸、杞菊地黄丸、桂枝茯苓丸、小柴胡汤也会引起肺部炎症。[1][2] 药源性疾病分类 到目前为止约有200多种药物具有肺毒性，在这里不能一一叙述，下面将药源性肺疾病大致分类后简要叙述一下。 （一）肺间质病变 主要包括肺间质纤维化、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、脱屑性间质肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、过敏性肺泡炎、肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多症和弥漫性肺钙化等。 (1)肺间质纤维化最常见，尤其多见于细胞毒药物，其临床表现与特发性肺间质纤维化非常相似。病人的主要症状是咳嗽和进行性呼吸困难。体格检查通常可闻及吸气末啰音，杵状指有时可以见到。 (2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)与感染、结缔组织疾病和骨髓、器官移植等引起的BOOP 相似，临床上有咳嗽、呼吸困难、低热及血沉增快等。体格检查通常可闻及吸气末啰音。 (3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的临床表现与特发性肺间质纤维化相似，诊断主要依靠病理检查。 (4)过敏性肺炎常亚急性起病(几天)，临床表现为咳嗽、发烧、呼吸困难，同时还伴有全身乏力、肌肉酸痛和关节疼痛等。约40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒细胞增多。 (5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多，本症临床特点为亚急性或逐渐起病，有气短、咳嗽、伴或不伴有发热及皮疹，周围血中嗜酸性粒细胞增多，肺泡中嗜酸性粒细胞及巨噬细胞浸润，其临床表现类似Loeffler 综合征。许多药物可引起肺浸润伴肺嗜酸性粒细胞增多，β-内酰胺类、磺胺类、青霉素类、氟喹喏酮类、四环素类、大环内酯类抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、对氨基水杨酸、丙卡巴肼、异烟肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸钠、液状石蜡等。 (6)弥漫性肺钙化：到目前为止已有长期大剂量使用钙盐或维生素D 导致肺部弥漫性钙化的报道。 （二）红斑狼疮样改变 目前引起药物性SLE的药物多达40余种，但是常引起抗核抗体效价升高的药物只有5种，即肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、乙内酰脲类和青霉胺。药物性红斑狼疮和系统性红斑狼疮大致相同，多在用药后几个月甚至几年内起病，表现为多关节疼痛、乏力、发热、皮肤和肺部病变。患者虽然抗核抗体可为阳性，但是抗双链DNA抗体为阴性，补体可以正常或异常，1/3Coombs试验阳性，胸腔积液中的糖含量正常或至少与血糖水平相一致。患者停药后多自愈，部分患者可以应用激素缩短病程，部分因故不能停药的患者，可以选择最小剂量联合激素继续应用。其他引起药物性SLE的药物包括胺碘酮、卡马西平、甲基多巴、口服避孕药、洋地黄、金制剂、青霉素、保泰松、链霉素、四环素、灰黄霉素、磺胺类、噻嗪类等等。 （三）肺水肿 非心源性肺水肿多为急性起病，于用药后几个小时内出现呼吸困难和低氧血症，胸片提示双肺弥漫性浸润性病变，但是心脏大小正常，药物性肺水肿预后一般比较好，停药和对症治疗后病情多能缓解。可以引起肺水肿的药物很多，如乙酰水杨酸、二性霉素B、丝裂霉素等。 （四）气道疾病 最常见的气道疾病是支气管痉挛，可伴或不伴有喉头水肿，其机制尚不清楚，可能与过敏反应、药物直接刺激和药理反应等多种因素有关。引起支气管痉挛的药物有很多种，一般有基础肺疾病如哮喘、肺气肿的患者易发，甚至治疗哮喘的药物如倍氯米松、异丙肾上腺素也可以加重哮喘病情。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通过过敏反应可引起支气管痉挛，而吸入色甘酸钠和多黏菌素B 多为直接刺激引起。其他大多数药物如β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2 以及阿司匹林等则通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩所致。至于某些抗肿瘤药物和抗生素为何能引起支气管痉挛，目前尚不清楚。气道疾病另一常见症状是咳嗽， 能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、白介素-2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。其作用机制尚不清楚，可能与血管紧张素、慢反应物质、P 物质及花生四烯酸等代谢有关。 （五）胸膜病变 药物性胸膜反应常见，但是胸腔积液一般为中等量以下，大量胸腔积液罕见，部分患者出现胸腔积液同药物性SLE有关。除可以引起药物性SLE的多种药物外，常见的引起胸腔积液的药物还有溴麦角隐亭、二甲麦角新碱、白介素-2、甲基苄肼、普萘洛尔、甲氨蝶呤、苯妥英钠和呋喃妥因等。 （六）肺部机会性感染 免疫抑制剂、细胞毒药物、抗生素长期应用后，可能出现继发性肺部感染。 （七）肺血管病变 药物性肺血管病变多为肺动脉高压、肺栓塞和肺血管炎。肺血管炎临床表现为发热、体重下降、关节、肌肉疼痛甚至肺出血、胃肠道出血及肾功能衰竭等，常见药物为青霉素、四环素、阿奇霉素、呋喃妥因、磺胺类和非甾体类抗炎药、细胞毒药物马利兰、瘤可宁等等；引起肺动脉高压的常见药物是口服避孕药、环孢菌素、丝裂霉素、白介素-2和普萘洛尔等，引起肺栓塞的药物有皮质激素、雌性激素、普鲁卡因酰胺、口服避孕药等。 （八）肺内肉芽肿病变 肺肉芽肿样反应 药物可作为异物刺激引起肺组织反应，也可作为有机物抗原引起机体过敏反应。如油剂吸入肺内可引起脂质性肺炎；液状石蜡吸入肺部，可发生局限性肉芽肿。支气管造影时，碘油有时也可引起肺部肉芽肿形成，甚至发展为肺间质纤维化。此外胺碘酮、博来霉素、卡马西平、苯妥英钠、长春碱、米诺霉素等还可引起肺部多发结节样改变。 （九）其他肺部病变 其他药物性肺疾病还有肺出血、纵隔病变、肺部神经肌肉病变等，不再一一叙述。[3] 疾病诊断 药源性肺病的诊断比较困难，原因是其肺部改变为非特异性，又缺少特异性检查手段，有些辅助检查如免疫学检查、组织学检查和肺功能检查虽可有一定帮助，但无特异性，另外由于受到病人和医院条件的限制，并非所有病人都能进行上述检查。诊断最重要的是要有对药源性肺病的警惕性和可靠详细的用药史，因此临床医师应对各种药物的药理作用，适应证，剂量，给药途径和副作用等有所了解。若在用药过程中，一旦发现不良反应，应结合临床经过，作全面深入的分析，排除肺部其他疾病，作出正确的诊断。可疑病例及时停药后症状消失有助于诊断，但晚期病例的组织学变化常呈不可逆性，故停药后症状持续并不能排除药源性肺病的可能。 实验室检查：红斑狼疮样改变绝大多数患者抗核抗体为阳性。但抗dsDNA 阴性。血清补体测定可以正常也可以不正常。Coombs 实验约1/3 阳性。甲氨蝶呤有约17%和40%的病人可分别有皮疹和外周血嗜酸性粒细胞增高。胺碘酮约1/3 的病人可表现为急性起病，化验检查可有白细胞增高和血沉增快，但血嗜酸性粒细胞增多并不多见。 其他辅助检查： 1.肺间质改变 (1)肺间质纤维化胸部X 线检查：可发现双下肺网状及结节状密度增高阴影，病变严重时可累及双侧全肺，少数病例胸部平片可以正常。肺功能检查可呈不同程度的限制性通气功能障碍和弥散功能降低。肺组织病理检查可见非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、肺泡炎或肺间质炎症以及不同程度的肺间质纤维化。 (2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)胸部X 线检查可发现双肺多发性斑片状浸润影。肺功能检查即可呈限制性通气功能障碍也可呈阻塞性通气功能障碍。皮质激素治疗反应良好。 (3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的诊断主要依靠病理检查。 (4)过敏性肺炎胸部X 线可见腺泡结节样浸润且病变多位于双肺外周。肺功能检测呈不同程度的限制性通气功能障碍和低氧血症。肺活检可见肺泡腔内有多形核白细胞或嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。肺间质纤维化则较为少见。 (5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多胸部X 线片表现为斑片状肺浸润，常呈游走性。 2.肺水肿 胸部X 线呈弥漫性腺泡结节样浸润性改变而心脏大小形态正常。肺活检可见肺水肿但很少有炎症反应。[4] 治疗及预防 作为临床医师尤其是呼吸科医师，当遇到不能解释的肺部病变时一定不要忘记考虑药物性肺疾病。药物性肺疾病诊断较困难，一般没有明确的诊断标准，但是对于可疑药物一般不提倡试验性再次给药，因为危险性太大。此外，临床医师在应用药物时一定要熟悉药物的药理作用，严格掌握用药的适应症、剂量和疗程并且充分了解患者病情，尽量避免药物副作用的发生，当用药过程中出现新的病变时，一定要警惕药物性并发症的发生，及时诊断、及时停药，必要时给予对症治疗，将并发症的损害降到最低。 药源性肺病最主要的治疗是停药，一般停药后可以自行缓解，必要时可给予糖皮质激素治疗。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1 mg/kg 给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。 除糖皮质激素外，一些动物实验发现很多化合物可能对化疗药物导致的肺损伤具有保护作用。 氨磷汀（amifostine）是一种有机硫化磷酸化合物，在组织中，被碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065，能清除组织中的自由基，所以氨磷汀能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等药物的毒性。 己酮可可碱（pentoxifylline）通过抗肿瘤坏死因子a（TNFa）抑制小鼠试验性博来霉素诱导的肺毒性。 吡非尼酮（pirfenidone）是一种新型抗纤维化药物，在博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型中，其可减少肺功能的下降和胶原沉积的标志物羟脯氨酸的积累，作用机制与其减轻炎症反应、减少转化生长因子（TGFβ-1）的表达有关。延迟使用吡非尼酮亦有一定保护肺脏、阻止肺纤维化形成的作用。 松弛素（relaxin）是一种细胞因子，可在体外抑制TGFβ诱导的Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达，抑制小鼠博来霉素诱导的纤维胶原积累和肺透明膜形成。应用博来霉素前，服用红霉素能减少肺内中性粒细胞数量，下调中性粒细胞介导的弹性蛋白酶含量。 此外，血管紧张素Ⅱ受体激动剂和伊马替尼在动物试验中亦有一定的抗纤维化作用，这些化合物的作用还有待进一步研究。[5] 参考资料 [1] 久保惠嗣，吉泽靖之，史春虹．药物性肺损害．日本医学介绍， 2007 ， 28 （ 3 ）：98-113[2] 铃木一，常思坦．药物性肺炎．日本医学介绍，1994 ， 15 （ 9 ）：：411-412[3] 朱元珏，陈文彬．呼吸病学．人民卫生出版社，2003：1089~1097

艾滋病暴露前预防（PrEP）系指目前未感染艾滋病毒、但面临感染风险的人每天服用一片药丸（通常是两种抗逆转录病毒药物的复方药）以防感染艾滋病毒。事实证明，如果一直采用暴露前预防措施，高风险人群感染艾滋病毒风险可降低92％。 如果暴露前预防措施时断时续，有效性则小得多。

目前多项国内外研究证实，HLA-B5801等位基因和治疗痛风、高尿酸的常用药别嘌呤醇（Allopurinol）引起的严重皮肤不良反应SCAR）高度相关：主要包括药物超敏反应综合征（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）三类。研究数据显示亚裔特别是汉族人群中HLA-B5801等位基因携带率平均为8.8%~10.9%，携带HLA-B5801等位基因的患者在服用别嘌呤醇后发生SJS/TEN等风险显著增加。因此，通过检测患者是否携带HLA-B5801等位基因，有助于降低患者在治疗中出现严重不良反应的风险。美国FDA及日本、中国台湾地区的医疗监管部门已明确要求，医生在对亚裔人群使用别嘌呤醇前，必须进行HLA-B5801基因检测。HLA-B5801阳性患者：应避免服用别嘌呤醇:谨慎服用非布司他，遵医嘱，从小剂量开始服用，密切跟踪用药过程中是否发生过敏反应。携带HLA-B5801基因的患者使用别嘌呤醇药物易发生SJS或TEN，其风险比不携带HLA-B5801基因者高580倍。严重皮肤不良反应SJS/TEN的临床特征：史蒂芬强森症候群(SJS)为一种罕见的药物严重过敏反应，患者通常是吃了某类药物约数天后，皮肤开始起疹子和水泡，消化道、呼吸道、眼睛及/或嘴巴的的黏膜受损，严重者甚至会导致失明。临床上，当皮肤剥落程度超过30%，称作中毒性表皮坏死松解症(TEN)，致死率高达30%。

1.1肺炎支原体对宿主细胞的直接接触损害肺炎支原体是感染呼吸系统的病原体，肺炎支原体在进入呼吸道后，会附着于呼吸道上皮细胞，其吸附作用可破坏呼吸道黏膜上皮的完整性，是支原体致病的前提条件。肺炎支原体细胞膜表面的黏附蛋白种类较多，不仅具有抗原性，还可变异，以保证其与宿主细胞的紧密联系，且不会被黏液纤毛系统清除。肺炎支原体与上皮细胞相结合可在附着处释放多种细胞毒素，破坏气道黏膜的完整性。并且通过黏附作用还能消耗上皮细胞的营养物质，影响细胞的新陈代谢。同时肺炎支原体合成的过氧化氢、超氧化物基团堆积于宿主细胞内，将成为重要的致病因素，可抑制呼吸道上皮的纤毛运动，使上皮细胞线粒体肿胀，最终致宿主细胞溶解死亡。1.2肺炎支原体感染引起的免疫损伤1.2.1体液免疫损伤肺炎支原体感染后，机体会产生免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）等特异抗体，这是机体清除支原体的重要方式之一。IgM出现在机体感染肺炎支原体1周后，3周左右到达最高浓度后逐渐降低，可持续出现2~4个月。IgG出现在机体感染肺炎支原体20天后，其滴度在1:16以上认为有临床意义，且病情越重，IgG阳性率越高。先天性低丙种球蛋白血症者较健康者更易感染肺炎支原体，并引发肾炎、关节疼痛等，表明完整体液免疫对预防肺炎支原体感染的重要性。肺炎支原体感染后会诱导呼吸道黏膜表面产生特异性MP-IgE，诱导５-羟色胺、组胺等炎性介质产生，进而激活B淋巴细胞活化增殖,产生抗体，以促进康复，但B淋巴细胞与特异性抗体的清除能力有限，一旦机体正常体液免疫反应出现异常增强，也会引起反复感染造成相应组织的病理损害，导致疾病发生。通过动物试验发现，将肺炎支原体免疫血清注射在B淋巴细胞缺乏的小鼠体内，也会导致小鼠出现病理性气道内壁血管增生。表明气道表面的免疫复合物也是导致肺炎支原体慢性炎症的原因之一。人体在感染肺炎支原体后，会刺激B淋巴细胞释放IgM、IgG，但宿主细胞膜与肺炎支原体的细胞膜糖抗原具有共同的抗原成分，进而可出现交叉反应与自身抗体，形成免疫复合物，引起靶器官病变，导致组织或器官出现各种病变，并出现相应的临床症状。肺炎支原体感染后导致大量补体消耗，黎素清［10］研究发现，支原体肺炎患者的IgM、IgG水平明显高于健康患者。所以体液免疫是导致肺炎支原体致病的重要原因。1.2.2细胞免疫损伤细胞免疫主要与Ｔ细胞有关，在机体感染肺炎支原体后，Ｔ细胞将起到重要作用。感染初期病理研究发现，其机体中动脉、细支气管周围出现CD4+T淋巴细胞浸润现象，表明在感染肺炎支原体后会出现类似自身免疫反应的以淋巴细胞为优势的免疫反应。Ｔ淋巴细胞表面标记物与不同生物学功能不同，可分为CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞等多个亚群。CD8+T淋巴细胞可直接杀伤靶抗原，而CD4+T淋巴细胞可调节免疫网络中其他细胞的生物学活性，以控制免疫反应的启动、强弱等，两者均是重要的T淋巴细胞。在机体健康的情况下，其水平保持动态平衡，共同调节免疫应答与自稳。在病理因素的作用下可导致CD4+/CD8+失衡，进而致病。肺炎支原体肺炎患儿可损害细胞免疫功能，导致其出现紊乱，表明肺炎支原体的蛋白抗体可能是细胞免疫启动因素，而Ｔ淋巴细胞又在肺炎支原体肺炎中起着重要作用。

2018年，全球约有2.28亿人感染疟疾。然而，疟原虫这种蚊媒寄生虫是如何传染给人类的？它们的耐药基因又是如何扩散的？这些问题一直没得解决。不同的疟原虫在蚊子体内进行有性繁殖时会相互交换基因，由此产生的疟原虫通过蚊子叮咬感染人类。一项新的研究详细展示了疟原虫交换基因的过程。研究发现，被感染的人类宿主体内，所有的遗传多样性（高达17种疟原虫）都可能来自于一次叮咬。相关研究发表于今年1月的《细胞宿主与微生物》（Cell Host and Microbe）杂志。疟原虫的生命周期一部分在人体内度过，一部分在蚊子体内度过，并进行繁殖、杂交、交换基因。到目前为止，研究疟原虫遗传多样性最有效的方法是将整只蚊子碾碎，再对混合物进行测序。新的方法可以使科学家获得更明确的信息，找出患者体内某种寄生虫是在某一只蚊子体内繁殖的产物，还是由不同蚊子分别引入的。在马拉维，有一家服务周围村落的医院，研究人员从这家医院的患者中搜集了一批血液样品。随后，他们对感染者的血细胞中的寄生虫进行基因组测序。根据寄生虫的基因组，研究人员发现这次研究所涉及的几乎所有感染案例均来自于一次叮咬。美国得克萨斯州生物医学研究所的寄生虫学家伊恩·奇思曼（Ian Cheeseman，研究的通讯作者）提到：“我们的研究覆盖了大量的感染人群，并对寄生虫进行了单细胞测序。这让我们第一次能在真正意义上了解人类感染疟疾的过程。有时，蚊子可能只叮咬了一次，但它所传播的（疟原虫）基因多样性却让人震惊。”这项发现还与美国哈佛大学传染病研究员戴安·威尔特（Dyann Wirth，并未参与这项研究）基于早期研究得出的猜想一致。威尔特专门研究寄生虫，她认为奇思曼的这项研究工作是“一次重要的技术突破，将有助于人们更深一步了解疟原虫的传播与重组”。这项技术还可指出感染的源头。华盛顿贝尔维尤疾病模型研究所（Institute for Disease Modeling in Bellevue）全球健康研究主任爱德华·文格尔（Edward Wenger，并未参与这项研究）解释道，在基本根除疟疾的区域中，如果还是出现了疟疾患者，通过研究血细胞样品就可以大致判断造成感染的蚊子是来自远方，还是当地的清除工作做得不够彻底。这项技术还能帮助研究人员追踪疟原虫的耐药突变，而是在保证药效的过程中，发现和控制新增突变是一项重要的公众卫生策略。撰文：维维亚娜·卡利耶（Viviane Callier）翻译：赵欢文章来源：环球科学

3月1日是“世界零歧视日”。从2014年起，联合国艾滋病规划署将每年的3月1日确定为世界零歧视日，以维护每一个人的权利和尊严，号召更多人消除狭隘偏见，并推动实现到2030年终结艾滋病流行的全球目标。 联合国艾滋病规划署执行主任西迪贝表示，联合国艾滋病规划署强调改变有歧视性法律的行动。 在全世界范围内，由于法律和执行的歧视，人们无法过上尊严的生活。 至少全世界有20个国家仍在执行限制艾滋病毒感染者旅行的策略。 在29个国家，妇女征询得其配偶或伴侣的同意才能获得性健康和生殖健康服务。 法律必须起到保护作用而不是造成伤害。 所有国家都必须审查其法律和政策，以确保人人平等并受到保护。 这没有任何例外！ 在零歧视日以及每一天，让我们共同行动，改变歧视性法律。

一．操作手法 1．体位 （1）平卧位：最常用。 （2）左侧卧位：是一个必要的补充体位。 （3）右侧卧位：显示左外叶特别有用。 （4）坐位或半卧位。 2．探头部位 可分为右肋下、剑突下、左肋下、右肋间四处 二．肝脏右叶最大斜径 1．测量标准切面：以肝右静脉和肝中静脉汇入下腔静脉的右肋缘下肝脏斜切面为标准测量切面。 2．测量位置：测量点分别置于肝右叶前、后缘之肝包膜处，测量其最大垂直距离。 3．正常参考值（cm）：正常成年人12 ~ 14cm。 三．肝脏右叶前后径 1．测量标准切面：第五或第六肋间肝脏右叶的最大切面为标准测量切面。 2．测量位置：测量点分别置于肝右叶前、后缘之肝包膜处，测量其最大垂直距离。 3．正常参考值（cm）：正常成年人 8 ~ 10cm。 四．肝脏左叶厚度和长度径线 1．测量标准切面：以通过腹主动脉的肝左叶矢状纵切面为标准测量切面， 向上尽可能显示隔肌。 2．测量位置：左叶厚度测量点分别置于肝左叶前后缘最宽处的肝包膜（包括尾状叶），测量其最大前后距离，左时长度测量点分别置于肝左叶的上下缘包膜处与人体中线平行。 3．正常参考值（cm）：肝左叶厚径不超过6cm，肝左叶长径不超过9cm。 五．门静脉及胆总管的宽度 1．测量标准切面：以右助缘下第一肝门纵断面为标准测量切面，胆总管要求尽量显示其全长至胰头后方。 2．测量位置：门静脉测量要求在距第一肝门1～2c m处测量其宽径，胆总管测量应在最宽处。 3，正常参考值（cm）：门静脉主干宽度（内径）1.0～1.2cm，胆总管宽度（内径）0.4～0.6cm。 六．脾脏厚度 1．测量标准切面：左肋间脾脏斜切面，要求显示脾静脉出脾门部图像。 2．测量位置：测量点选在脾门边缘至脾对侧缘之垂直距离测量。 3．正常参考值（cm）：正常成年人不超过4cm。 七．脾脏长度 1．测量标准切面：左助间脾脏斜切面。尽量显示脾的全长，同时显示脾静 脉出脾门部图像。 2．测量位置：测量点选在脾上下极的包膜处。 3．正常参考值（cm）：正常成年人不超过12cm。

为啥咱的眼皮会跳呢？ 1、肌肉痉挛 由于疲劳或者压力造成的眼部周围的肌肉痉挛出现的眼皮跳，通常会持续20秒左右，用手指轻压眼睑就会缓解这一症状。 2、受刺激和压迫 支配眼部肌肉的神经纤维，受到炎症的刺激或是压迫，也会“眼跳”。但这种情况比较少见。这时，每次眼跳会持续几秒钟，病情会有加重的趋势，还会反复发作，紧张的时候就很容易诱发。最好去医院检查就诊。 3、用眼过度 用眼过度、身体感到不适的时候，眼部的肌肉就会不由自主地抽动起来，引起“眼跳”。这种原因引起的眼跳，常常是偶发性的，一天一次或两三次。一般不需要用药，只要适当地休息，症状就会消失。 4、视网膜脱落或是眼部疾病 严重的乾眼症、眼睛倒睫毛、结膜炎、角膜炎而导致眼皮跳。眼睛屈光不正、近视、远视或散光等也会出现眼皮跳。PS：如果眼睛痛或者看东西模糊、双影，这时需要仔细地进行眼科检查，因为这些症状很可能是视网膜脱落或者眼睛感染的前兆。 5、药物或饮食失调引起 有时眼皮跳是来自饮酒，酒精的刺激，或其他刺激性饮食的刺激所使然。或者服用某些西药的刺激。或者食用火气大的食物，而使身体上火而刺激神经，而导致眼皮跳。 6、其他疾病 身体有疾病时也会引发眼皮跳，这种眼皮的跳动时间不较长。急性肾衰竭的前兆，因为尿素蛋白的升高、血钙降低，而导致眼皮不停跳动。中年妇女可能荷尔蒙不平衡而眼皮跳。中暑、热衰竭、打嗝等，都可能会导致眼皮跳动。属于疾病的眼皮跳情形很多，因此若是此类的眼皮跳者，应前往医院看神经科。 7、面部痉挛 眼皮跳或嘴角抽搐都可能属于面神经的疾患，临床通常诊断为面肌痉挛。如果持续时间长，甚至双眼都跳，给生活带来了麻烦，就应该去医院查找病因了。面肌痉挛如不治疗，一般不会自然好转，且发作会逐渐频繁，数年后可能会出现面瘫。因此，患有面肌痉挛的患者应尽快到正规医院就诊治疗。（转）